《天生冤家》翻拍自經典喜劇，主角一個是邋遢鬼一個有潔癖，他們是室友。而Felix Unger（Thomas Lennon）特別愛整潔，就像有潔癖一樣。雖然Felix十分溺愛妻子，但他強迫妻子和他一樣「生活的一切都必須有順序」、一切都要精益求精、環(huán)境必須完美無瑕。Felix身邊每一個人都無法忍受他的怪癖，他的妻子Ashley也一樣。當和他結婚20年的妻子突然提出和他分手時，他驚慌失措，立刻跑去向死黨Oscar Madison求助。Oscar和Felix正好相反，天生是個不修邊幅的人。